日本理化研究所生物系统动力学研究中心(BDR)的一个研究小组在大量单个抗生素的压力下成功地在实验中进化出了常见细菌大肠杆菌。通过这样做，他们能够确定导致耐药性的机制和制约因素。他们的研究结果发表在科学杂志《自然通讯》上，可以用来帮助开发药物治疗策略，将细菌产生耐药性的可能性降到最低。

 

对抗耐多药细菌正成为一项关键的全球挑战。似乎每次我们开发新的抗生素，新的抗生素耐药细菌出现在临床使用。为了赢得这场猫捉老鼠的游戏，我们必须了解细菌的耐药性是如何进化的。自然，这个过程是非常复杂的，杏2系列涉及到基因组序列和细胞状态的大量变化。因此，对大量抗生素耐药动态的全面研究尚未见报道。

 

“实验室进化与基因组分析相结合是一种很有希望了解抗生素耐药性动态的方法，”领导这项研究的理研BDR研究员Tomoya Maeda解释说。“然而，实验室进化是高度劳动密集型的，需要在很长一段时间内进行一系列的培养物转移和大量的平行实验。”此外，Maeda说，由于数据中包含了大量的基因特征，要识别出对抗生素产生耐药性的基因并不总是那么容易。

 

为了克服这些限制，该团队开发了一个自动机器人培养系统，使他们能够在95种不同抗生素的压力下成功地进行大肠杆菌的高通量实验室进化，超过250代。有了这个新能力，他们能够量化细菌转录组的变化——所有的信使rna和它们的转录本，也就是真正表达的基因的记录。结果，该系统产生了192个进化菌株的抗性谱。研究人员还开发了一种机器学习方法来分析这一大量数据，杏耀YL使他们能够识别有助于预测抗性进化的新基因和知名基因。

 

Maeda说:“我们发现大肠杆菌的进化动力可以归因于相对少量的细胞内状态，这表明它可能只配备了有限数量的抗生素耐药性策略。”通过量化影响大肠杆菌抗生素耐药性进化的约束条件，该团队希望他们能够预测并因此控制抗生素耐药性。

 

例如，通过使用这个新系统，他们能够测试2162对药物组合，并发现157对有可能抑制大肠杆菌耐药性的获得。正如Maeda所说，“我们相信我们的结果可以应用于抑制耐药细菌出现的替代策略的发展。”