德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员开发了一种新的靶向疗法，杏耀代理名为POMHEX，它可以阻断具有特定基因缺陷的癌细胞的关键代谢途径。临床前研究发现，小分子烯醇化酶抑制剂能有效杀死缺失烯醇化酶的脑癌细胞。烯醇化酶编码的两个基因之一是烯醇化酶。

 

今天发表在《自然代谢》杂志上的研究结果，为一种被称为“侧死性”的治疗策略提供了原则依据。侧死性是指肿瘤抑制基因附近的一个重要蛋白作为旁观者通过基因缺失而丢失，并在治疗中阻断一个多余的蛋白。

 

通信作者Florian Muller博士是癌症系统成像和神经肿瘤学的助理教授，他说:“副反应性可以将精确肿瘤的范围扩展到活化的癌基因之外，并允许针对基因组缺失，这在很大程度上被认为是不可操作的。”“我们的工作提供了原理证明，这种方法实际上可以在动物模型上使用药物。”

 

烯醇化酶是参与糖酵解的一种必需酶，糖酵解是一种代谢途径，在许多癌症中升高，为其细胞增长提供燃料。两种基因，ENO1和ENO2，编码的烯醇化酶略有不同但冗余，而且一些癌症，如胶质母细胞瘤，由于染色体丢失而丢失了ENO1基因。这使得癌细胞只剩下ENO2来继续糖酵解，使它们对烯醇化酶抑制剂高度敏感，Muller解释说。

 

针对这两种烯醇化酶的疗法以前已经开发出来， 杏耀平台的价值观 ，但是阻断烯醇化酶会对正常细胞产生副作用。特异性靶向ENO2是有吸引力的，因为它可以选择性地治疗缺失ENO1的癌细胞。

 

因此，研究小组致力于开发一种烯醇化酶抑制剂，称为HEX，它优先针对ENO2而不是ENO1。为了提高药物进入细胞的能力，研究小组创造了前药物POMHEX，它在细胞内代谢成HEX之前是无生物活性的。

 

在缺乏ENO1的癌细胞系中，使用POMHEX可以阻断糖酵解，抑制细胞生长并刺激细胞死亡。相反，用正常ENO1处理细胞的效果则微乎其微。

 

此外，在烯诺1缺失肿瘤的动物模型中，与对照组相比，HEX和POMHEX治疗均具有良好的耐受性，并有效地阻止了肿瘤的生长，有些情况下甚至完全根除了肿瘤。进一步研究后，该团队证明了治疗有效的剂量可以在多种模型中安全使用，杏耀这意味着未来将有利于临床研究。

 

“这些新型烯醇化酶抑制剂的临床前活性和安全性延伸到更高的模型使我们受到鼓舞。”尽管可能会有进一步的改进，但我乐观地认为，即使是海克斯也能显示出显著的临床活性，对抗eno1缺失的癌症，”Muller说。

 

Muller解释说，ENO1缺失也发生在肝癌、胆管癌和大细胞神经内分泌肺癌中，这些癌症都有不良预后和有限的治疗选择。因此，一旦开发出最佳的治疗候选药物，就有可能评估ENO2抑制剂在治疗多种癌症类型患者中的作用。