阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现了一种新的分子靶标，可以潜在地治疗致命的、与衰老相关的肺部疾病特发性肺纤维化(IPF)。这项研究将于3月10日发表在《实验医学杂志》(JEM)上，研究表明，杏耀主管靶向一种叫做MDM4的蛋白质可以通过启动一种去除肺部疤痕组织的基因程序来预防呼吸衰竭。

 

IPF的特征是疤痕组织的积累，导致肺部僵硬，使患者难以呼吸，无法向血液中吸收足够的氧气。尽管IPF的病因尚不清楚，但年龄是一个重要的风险因素:据估计，在美国70岁以上的成年人中，每200人中就有1人感染这种疾病。

 

这些疤痕被认为是由伤口失控的愈合过程引起的，在这个过程中，肺细胞将过量的胶原蛋白沉积到周围环境中，使肺组织变硬，并激活了被称为肌成纤维细胞的高度收缩细胞。这些肌成纤维细胞产生更多的胶原纤维，使组织进一步硬化。

 

阿拉巴马大学伯明翰分校医学系副教授周勇说:“肺纤维化的解决被认为涉及到过度胶原蛋白的降解、肌成纤维细胞的移除和正常肺组织的干细胞再生。”“然而，逆转肺纤维化的机制仍然不清楚。”

 

周和他的同事，包括第一作者曲静，发现一种叫做MDM4的蛋白在IPF患者的肌成纤维细胞中升高，在年老的肺纤维化小鼠中也升高。研究人员发现，这种蛋白质是对IPF相关的僵硬度增加的反应而产生的。

 

MDM4已知能抑制一种名为p53的关键转录因子。周和同事们发现，降低MDM4水平会激活一种依赖于p53的遗传程序，使肌成纤维细胞更容易死亡并从纤维化组织中移除。从产生胶原蛋白的成纤维细胞和肌成纤维细胞中移除Mdm4基因可以促进老年小鼠肺纤维化的缓解。

 

研究人员还发现，用chebulic酸(一种天然的化合物，杏耀注册可以去除胶原纤维之间的化学交联)治疗小鼠，可以软化纤维化组织，增加酶介导的胶原降解， 杏耀注册 ，并降低MDM4水平，再次导致肺纤维化的消退。

 

“以肺微环境的力学特性为目标是一个很有前途的抗纤维化治疗策略，”周说。“我们的研究确定了MDM4是一种机械敏感蛋白和肺纤维化中的一种新分子靶标，并强调了靶向胶原交联的治疗潜力，以逆转与衰老相关的持续性肺纤维化。”