根据《神经元》杂志上的一项研究，来自西奈山和日本国家老年医学中心的研究人员发现了导致迟发性阿尔茨海默病(LOAD)的新的分子机制，以及一种有前景的治疗候选药物。负荷是65岁以上人群中最常见的痴呆症，杏耀流水是一种进行性、不可逆的大脑紊乱，在美国影响了550万人，是第六大死亡原因。

 

“我们的研究提出了负载发病机制的理解不仅揭示其全球结构,但详细的电路复杂的分子相互作用和法规在关键脑区受负载的影响,”第一作者本张说,博士,遗传学和基因组科学教授伊坎在西奈山医学院,中心主任的疾病模型。“我们创建的网络模型可以作为一个蓝图，用于识别新的治疗靶点，直接响应对预防、治疗和延迟负荷发生的新方法的迫切需求。”

 

以前的遗传和全基因组关联研究(GWAS)已经确定了一些与负荷相关的遗传突变， 杏耀娱乐平台 ，但疾病的因果变异仍然没有特征。为了探索负载发病的分子机制，西奈山领导的研究小组对数百名捐赠者的整个基因组和多个大脑皮质区域的RNA测序数据进行了综合网络生物学分析，这些捐赠者既有健康的，也有负载的。这项工作揭示了成千上万的分子变化，并揭示了大量神经元特异性基因子网络在负荷失调。

 

研究人员预测，ATP6V1A，一种蛋白质编码基因，在大脑的关键信号通路中起重要作用，其缺陷可以追溯到负载。通过两种方法评估了这种联系:一种是基于crispr的技术，在体外操纵供者匹配的脑细胞中的ATP6V1A水平;另一种是在转基因果蝇模型中基于rnai的敲除，即人工将遗传物质引入果蝇模型，有效地沉默特定基因，以研究其影响。事实上，在两种模型中，ATP6V1A的抑制加重了负荷相关的神经退行性变。

 

同样值得注意的是，研究人员预测，一种药物化合物NCH-51可以使负载中的失调基因(包括ATP6V1A)正常化，并证明NCH-51显著改善了两个模型系统中ATP6V1A缺失的神经和神经退行性作用。具体来说，基于crispr的使用人类诱导多能干细胞(hiPSC)的实验表明，ATP6V1A的抑制，杏耀游戏尤其是与淀粉样蛋白(AD的关键神经病理学特征)结合时，会显著影响神经功能。“我们创建的以人为基础的系统被证明是一种很有前途的方式，可以模拟像负荷这样没有活体组织的疾病的潜在风险和进展的机制，”西奈山遗传学和基因组科学副教授Kristen Brennand博士观察到，他也是这项研究的合著者。

 

果蝇实验也显示，ATP6V1A缺失加剧了淀粉样蛋白介导的毒性和陶样蛋白介导的轴突变性。“这一发现表明,ATP6V1A可能广泛的神经保护作用和作为一个潜在的治疗目标为其他tau-related神经退行性疾病,”博士说Koichi m .饭岛爱,阿尔茨海默病研究部门主管全国老年与老年学中心在日本,和该研究的资深作者。

 

正如张博士所指出的，西奈山及其日本合作伙伴进行的开创性研究，其意义可能不仅仅在于负荷。他解释说:“我们已经为复杂的人类疾病的高级建模建立了一个框架，这很可能导致分子机制的发现和新靶点的识别，这些靶点能够提供变革性的新疗法。”