肺腺癌是肺癌中最常见的一种，目前约有三分之一的患者可以使用靶向治疗。这些药物通过抑制促使癌细胞生长的分子变化来抑制癌细胞，而在很大程度上保留了健康组织。但是对于其他三分之二的这种类型的癌症患者，杏耀治疗的选择更少。

 

纪念斯隆·凯特琳的一个团队报告了一种特别具有侵袭性的肺腺癌亚群的新发现，这种亚群是由KEAP1和STK11基因经常同时发生的两种突变驱动的。这些肿瘤特有的分子变化让发现它们的研究人员感到惊讶:它们阻止了一种叫做铁蛋白增多症的细胞死亡。有这些变化的癌症需要这种封锁来生存和成长。这项研究发表在2020年12月1日的《细胞报告》上。

 

铁中毒是一种依赖铁的程序性细胞死亡。近十年前，人们就发现了Ferroptosis，但它已经成为癌症治疗和其他疾病药物治疗的一个重要靶点。当本应发生的时候却没有发生ferroptosis时，细胞就会不受控制地生长。

 

“我们真的不知道我们会在这些癌细胞中发现什么特别的弱点，”MSK的内科科学家查尔斯·鲁丁(Charles Rudin)说，他是胸部肿瘤服务的负责人，菲奥娜和斯坦利·德鲁肯米勒肺癌研究中心的联合主任，也是这篇论文的资深作者。“但我们在这项研究中报道的所有工作都指出，铁作用是一个关键因素。”

 

两个突变一起作用

 

允许癌细胞阻断铁蛋白作用的基因改变被称为共突变:STK11和KEAP1这两个基因的改变共同作用创造了一个环境，使肿瘤细胞能够生长，即使它们正在接受可能导致细胞死亡的信号。在超过10%的肺腺癌中发现了这两个基因的突变组合，因此，一种能够成功地针对这种突变的药物将会产生有意义的影响。

 

MSK生物统计学家沈荣来首先发现STK11/KEAP1共同突变常出现在侵袭性强、难以治疗的肺腺癌中。她是在使用ms - impacttm的数据对肺癌进行分析时发现这一发现的。ms - impacttm是一种同时寻找肿瘤中数百种突变的测试。沈博士是这项新研究的合著者。

 

与铁蛋白作用的联系出乎意料。鲁丁博士说:“我们的发现表明，针对某些在调控铁蛋白作用中发挥作用的蛋白质，可能会导致这种癌症的新治疗方法。”

 

CRISPR帮助创建有用的实验室模型

 

在最近的研究中,科林Wohlhieter:第一作者研究生在实验室里共同的鲁丁博士和Triparna Sen,使用基因编辑工具CRISPR——它允许研究人员非常具体的改变遗传密码——创建三种类型的细胞,这些细胞的基因STK11淘汰出局,有人KEAP1淘汰出局,和一些基因都摧毁了。然后，她将这三种细胞分别分离出来，在实验室中进行研究，包括在小鼠模型中。通过分析细胞的行为，她能够找出当STK11和KEAP1丢失时，哪些其他基因被激活了。

 

鲁丁博士说:“肺癌往往具有很强的异质性，因此如果不进行这类对照实验，就很难分离出由特定基因或一组基因引起的变化。”“通过创造这些敲除，它允许我们真正关注有这些突变的细胞，并将我们观察到的任何行为与这些因素的存在或不存在联系起来。”

 

该小组的观察帮助他们将其与铁中毒联系起来。他们发现，杏耀网址STK11和KEAP1突变的细胞也含有高水平的已知蛋白质，这些蛋白质可以使细胞抵抗铁蛋白作用。鲁丁博士和他的同事们确定了一种被称为SCD1的蛋白质是这些肿瘤的一个特别好的靶点。

 

“尽管我们现有的SCD1抑制剂不太可能制造出好的药物， 杏耀介绍 ，”他解释说，“但是在MSK有许多实验室正在积极研究针对癌细胞中ferroptosis的策略。”

 

鲁丁博士说，他计划与其他研究人员合作，更多地了解这些相互作用，并寻找可以开发成药物的化合物。他总结说:“我们希望找到抑制这些肿瘤细胞途径的药物，最终开发出针对这些特别困难的癌症的靶向治疗策略。”