1891年，纽约市纪念医院骨肿瘤服务的负责人威廉·b·考利注意到一个有趣的现象。在某些癌症患者中，这种疾病似乎会随着细菌感染而消退——这在19世纪的医院中并不少见。
出于好奇，科利开始给病人注射细菌，事实上，他们中的某些人已经好转。据推测，注射会引发免疫反应，对抗细菌，进而对抗癌症。但当时，没有人真正了解这种机制，随着放疗和化疗的出现，这种疗法很快就被放弃了。
今天，这种利用免疫系统帮助对抗癌症的方法被称为免疫肿瘤学(I-O)，是癌症研究中发展最快的领域之一。自从7年前第一批药物问世以来，I-O治疗的数量已经扩大到26种以上，还有数百种正在研究中。I-O的矛盾之处在于，虽然一些患者从治疗中获益，但I-O疗法往往根本不起作用，或者肿瘤会随着时间的推移学会逃避。
这种被称为I-O抗性的不一致性，已经成为癌症研究人员面临的最重要挑战之一。我们迫切需要更好地理解阻力机制，以便共同努力克服它。
理解科学
有两种不同类型的输入输出电阻。如果I-O疗法对病人不起作用，那就叫做原发性耐药性。在这些病例中，肿瘤的某些特征阻止了药物的作用。获得性耐药是指治疗开始起作用，一段时间后停止。
肿瘤可以通过多种方式操纵免疫系统来逃避检测，例如干扰激活免疫反应的信号通路。“肿瘤利用人体自身的免疫抑制机制向免疫系统发出令人困惑的信号，”宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)免疫学研究所(institute for immunology)所长、系统药理学和转化治疗学系(department of systems pharmacology and translational therapeutics)系主任约翰•惠里(John Wherry)解释说。“癌症告诉免疫系统有异物，但肿瘤发出信号告诉免疫系统关闭，不要损伤组织。”
更复杂的是，肿瘤在发病过程中还可以使用不同的免疫逃逸机制。“这几乎像是一场‘打鼹鼠’游戏，”惠里说。“I-O疗法通常会解决其中一条途径，但随后又会出现另一条，让我们回到起点。”
除了免疫抑制途径外，肿瘤类型也会影响耐药性。“在广泛的中风中，我们可以用两种方式来描述肿瘤——免疫上的‘热’或‘冷’。”百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)免疫肿瘤学执行董事迈克尔•奎格利(Michael Quigley)表示:“热的或发炎的肿瘤通常具有预先存在的免疫反应和大量突变，这使免疫系统能够更好地识别肿瘤。”“在某些情况下，某些肿瘤具有更多的突变，使它们在免疫上更热，更可能对I-O疗法产生反应。”
但正如奎格利解释的那样，感冒肿瘤的前景远没有那么乐观。“这些肿瘤要么突变率低，这意味着它们不太可能被登记为体内的外来入侵者，而是被免疫系统忽视，要么用其他方法破坏免疫反应。”在这些情况下，肿瘤几乎对目前可用的I-O疗法没有反应。
战斗的阻力
I-O研究领域已经扩大，但不幸的是，随着暴露于免疫疗法的患者数量的增加，出现耐药性的患者数量也在增加。作为国际劳工组织领域的先驱，百时美施贵宝亲眼目睹了国际劳工组织抵抗运动的影响，并决定正面解决这个问题。
该公司成立了一个专门的I-O耐药团队，由来自全国各地的发现和转化研究人员组成，共同研究耐药机制，发现一些患者最初对治疗没有反应或停止反应的原因。
为了帮助研究人员实现这个崇高的目标，百时美施贵宝公司投资了两个最先进的实验室，重点研究耐药性。这家位于加利福尼亚州雷德伍德市(Redwood City)的公司于2012年开业，是该公司I-O抗体发现引擎的所在地。位于马萨诸塞州剑桥市的研究中心是百时美施贵宝公司最新的研发中心，该中心致力于发现目前治疗方法难以治愈的肿瘤的新靶点和新途径。
“我们意识到在早期投入电阻需要我们推动科学的界限,没有更好的地方比在剑桥和雷德伍德城的充满活力的生态系统,“Saurabh萨哈说道,高级副总裁,全球百时美施贵宝转化医学主管和领导的剑桥大学的网站。“与我们的学术和行业合作伙伴一起工作，就在咫尺之遥，我们拥有以生物技术为核心的医药资源，专注于解决这一关键挑战。”
科学家们正在继续探索了解病人对治疗的反应或缺乏反应的新途径。例如，研究人员正在分析数百个经同意的样本，以确定反应的潜在指标或生物标志物，这些指标可用于预测哪些患者将是某些疗法的最佳人选。
购物篮试验——同时评估多种肿瘤类型的一种药物的临床试验——是另一种武器，允许研究人员回顾并分析单一研究中的多种机制。
奎格利说:“在病人的层面上，我们开始能够回顾谁做出了反应。”科学家们希望从中找到线索，帮助患者从一开始就选择最佳的治疗方案。
前方的道路
I-O耐药可能是肿瘤学最严峻的挑战之一，但前景是乐观的。事实上，研究人员已经开始寻找可能刺激新疗法发展的方法。
例如，百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的研究人员假设，淋巴细胞活化基因3 (lag3)(免疫检查点受体蛋白)水平升高的患者，可能受益于针对PD-1和lag3通路的策略。奎格利说:“我们还有很多工作要做，这绝不可能解决整个问题，但是这对某些具有某种疾病生物学特征的人群来说是有潜力的。”
虽然打击伊斯兰国抵抗组织的斗争继续迅速进行，但奎格利很快指出这些努力背后的最终目的。
“我的母亲死于癌症，我可以告诉你，这不仅仅是一项科学努力，它关乎保护生命。”尽管耐药性已经成为一个重大障碍，但我们正在紧急努力释放免疫系统的力量，帮助尽可能多的癌症患者健康长寿。“我非常感谢那些参与临床试验和捐赠样本帮助我们推进研究的人们。帮助别人的机会，像我母亲一样的人，是我们每天工作的动力，我们不会停止前进，直到我们找到一种方法来帮助更多的癌症患者。
